Karo Bio: Eprotirome startar fas III med goda odds

Vid helgens stora hjärtkonferens i Paris presenterades resultatet för en fas II studie ”Dal-VESSEL” med dalcetrapib på 476 patienter i 36 veckor. Antalet events minskade inte, vilket var negativt, även om studien var för liten för att dra alltför långtgående slutsatser. Inte heller förbättrades den vaskulära funktionen, vilket var en besvikelse.  HDL höjdes med 31 %, men LDL nivåer påverkades inte. Likaså höjdes ApoA-1 signifikant, medan ApoB inte påverkades. Dr. Tomas Lucher, ansvarig för studien, säger att det kan vara en fördel att substansen inte är lika potent som torcetrapib, för att det finns risker med att påverka ett enda protein, genom en kraftig CETP- hämning. Cetp-hämmare har heller ingen signifikant effekt på triglycerider vilket är en klar nackdel, för den snabbast växande och mycket stora patientgruppen med ”mixed dyslipidemi”.

http://www.familypracticenews.com/news/more-top-news/single-view/dalcetrapib-boosts-hdl-without-bumping-bp/74f99ef648.html

 

Fas III studien för Dalcetrapib, en outcome- studie på knappt 16000 patienter förväntas bli färdig under 2013 och först då kan mer tillförlitliga data presenteras, men det ser inte så lovande ut. Det fanns små positiva indikationer, som att blodkärlen i alla fall inte försämrades, och att blodtrycket inte höjdes. Det faktum att varken LDL eller ApoB sänktes var negativt. Bland analytiker med en positiv grundsyn på projektet, uppskattas chansen att lyckas till cirka 25 % efter studien.

http://www.bloomberg.com/news/2011-08-28/roche-s-dalcetrapib-didn-t-raise-blood-pressure-in-safety-study.html

 

Tidigare har både Niaspan (Niacin) och Tricor, Trilipix & Certriad (fibrater) visat negativa resultat i större studier. Stora förhoppningar fanns på Reservelogix substans RVX-208 som höjde ApoA-1, som man trodde var nyckeln till en positiv HDL-höjning. I november förra året misslyckades substansen i alla fall under fas II, främst på grund av biverkningar i levern, men även för att effekterna inte var statiskt signifikanta. Anacetrapib, som är mer potent än torcetrapib, vilket innebär en risk, har visat mycket starka resultat på biomarkörer i Define-studien. Define var en fas III studie på 1623 patienter från 20 länder i 18 månader, vars resultat presenterades i november förra året. Inte heller anacetrapib visade någon positiv effekt på antalet events, vilket var negativt och ökar tvivlen kring nyttan av att höja HDL artificiellt. Merck har påbörjat en gigantisk outcome- studie på 30000 patienter under 4 år med anacetrapib, som krävs enligt FDA: s nya hårdare regulatoriska krav. Ett nytt läkemedel, bedöms vid ett godkännande för anacetrapib av FDA, kunna komma ut på marknaden först runt 2017, enligt analytiker.  Merck säger själva absolut tidigast under 2016 och inga större intäkter förrän 2017 (potentiellt mycket senare).

 

http://anewmerckreviewed.wordpress.com/2010/11/17/mercks-define-anacetrapib-safety-study-aha-presentation-materials/

 

Dalcetrapib bedöms inte få godkänt av FDA, förrän efter anacetrapib, för att deras fas III är för liten. Anacetrapib, behöver först validera att HDL- höjning med CETP-hämmare är säkert och leder till en minskad dödlighet i en mer omfattande outcome-studie. Idag är bara biomarkören LDL validerad i outcome-studier, som styrker att en signifikant sänkning av LDL leder till en minskad dödlighet i hjärt/kärlsjukdomar.  

 

Om man läser vad Mats Eriksson som satt i styrgruppen avslöjar om bakslaget för Pfizers torcetrapib var dock inte blodtryckshöjning en orsak till dödsfallen. Förhöjt blodtryck beskrivs ändå fortfarande som en huvudsaklig orsak till att torcetrapib inte var säker.

Utdrag ur FOKUS ”Medicinskandalen kunde ha undvikits”

” Läkemedlet verkar ha orsakat åderförkalkning, bekräftar Mats Eriksson. Tidigare har forskare trott att risken med Torcetrapib var förhöjt blodtryck. Men enligt uppgifter till styrkommittén fanns inga skillnader i blodtryck mellan försöksgruppen och kontrollgruppen. Mats Eriksson är själv överläkare och docent vid Karolinska universitetssjukhuset i Huddinge och hans arbete är en del av den forskning som ligger bakom Torcetrapib. ;

(http://www.fokus.se/2007/02/medicinskandalen-kunde-ha-undvikits/

 Problemen med HDL-höjare visar att biomarkörer är just markörer för risk och inte alltid en orsak till ökad risk, och att man inte vet om det är positivt att det höjs på artificiell väg. Stimulansen av den omvända kolesteroltransporten som HDL höjning syftar till, fungerade inte med torcetrapib. Kolesterolet lämnade aldrig kroppen och orsakade istället hjärtinfarkter och stroke, med många dödsfall som följd i fas III. 

 

Världsledande opinionsbildare och experter inom lipidområdet, som Steven Nissen, Bo Angelin, Mats Eriksson, John Kastelein stöder och tror på eprotirome, medan de är mer skeptiska till olika typer av HDL- höjare, där ingen hittills visat sig minska antalet events.

Steven Nissen bedömer att eprotirome är den mest lovande substansen mot höga blodfetter sedan statinerna slog igenom och sitter i styrgruppen för fas III programmet. John Kastelein som leder fas III studien, Mats Eriksson som också har en ledande roll i eprotiromes fas III program och Bo Angelin, som varit med i utvecklingen av substansen, är alla lika positiva.

 

Nissen är skeptiskt till nya CETP-hämmare för att han tror att torcetrapibs biverkningar hade med verkningsmekanismen, som är långtidsverkande, att göra. Nissen ser en överhängande risk i att även anacetrapib och dalcetrapib, misslyckas i sina avgörande studier. Bo Angelin  ifrågasätter idag nyttan med att höja HDL artificiellt, efter alla bakslag på senare tidHär har eprotirome en stor fördel som stimulerar ämnesomsättningen selektivt i levern, kroppens naturliga organ för lipid- och glukosreglering. TR är kroppens reglerare av det metabola systemet, som aktiverar en mångfacetterad fysiologisk process som likt en pumpstation effektivt transporterar bort överskott av blodfetter via gallsyrasyntesen. TR är utforskad i minsta molekyl sedan över 50 år tillbaka och man vet att högre nivåer av sköldkörtelhormon har en skyddande effekt mot hjärt/kärlsjukdom. En mer metabolic lever är positivt för blodfetter, blodsocker och förbränning. Eprotirome stimulerar den omvända kolesteroltransporten på den genetiska nivån genom att öka nivån av HDL-receptorn beta, SR-B1. Effekten bidrar till att TR-analoger effektivt förebygger åderförkalkning. Se länk till vetenskaplig artikel från KI i World J Gastroenterol. 2010 December 21; 16(47): 5958-5964.

 

http://www.wjgnet.com/1007-9327/full/v16/i47/5958.htm

 

Nivån av HDL i blodet höjs inte i motsvarande grad, vilket beror på att omsättningen av HDL ökar.  Fiskolja stimulerar på ett liknande sätt omvänd kolesteroltransport genom en ökad omsättning av HDL, utan att nivån höjs.  Nya Studier visar just att det är funktionen hos HDL som är avgörande att förbättra, nivån betraktas istället som en markör för och inte orsak till ökad risk.

http://www.theheart.org/article/1246683.do

http://www.blogalegent.com/index.php/2011/niaspan-hdl-and-assumptions/

 

Big Pharma har sannolikt redan lagt ned så mycket pengar i sina interna projekt med HDL- höjare och ser så stora vinster om de skulle lyckas, att de fortsätter in i gigantiska outcome studier, utan tillräckligt entydiga och starka data.

Ledande opinionsbildare och experter ser säkerhetsprofilen för eporotirome, som ovanligt stark. Inte minst Steven Nissens entusiasm bådar gott, är känd för att ha stoppat flera storsäljande läkemedel för breda patientgrupper som visat sig ha biverkningar. Nissen är en stark bidragande orsak till FDA: s nya hårdare regulatoriska krav. Trots att verkningsmekanismen är "First in Class" är Target TR, validerad sedan över 50 år tillbaka och potentiella biverkningar väl kända.. De extremt låga doserna med stora säkerhetsmarginaler med en relativ selektivitet för TR-beta över Tr-alfa, gör substansen helt leverselektiv. De något förhöjda leverenzymnivåer som uppmättes hos några enstaka patienter, var övergående och kopplad till en mer aktiv lever för att reglera blodfetterna. En mer aktiv eller "metabolic" lever är samtidigt en positiv effekt, kopplad till verkningsmekanismen, en normal effekt från alla läkemedel som verkar i levern, inklusive statiner. Ledande experter bedömer det som osannolikt att några biverkningar ska uppstå under 12 månaders studier, när inga tendenser till biverkningar visat sig under 3 månaders studier.

 

Tre stora faser II studier, en i singelterapi, och två i kombination, dels med statiner och dels med ezetimibe och alla visar entydigt att eprotirome har mycket goda effekter på ett flertal riskfaktorer för hjärt/kärlsjukdom, helt utan biverkningar (jämför med Diamyd som både hade betydligt svagare fas II data och inte alls samma stöd från ledande och oberoende medicinska experter som eprotirome har). Mycket låga doser behövs, med stora säkerhetsmarginaler och kan i kombination med statiner, sänka blodfetterna både mer, bredare och effektivare än vad vilket annat läkemedel som helst klarar av självt.  I olika former av kombinationsbehandlingar har eprotirome, med tanke på de breda effekterna, den unika verkningsmekanismen som ger positiva synergieffekter, och de låga doserna med en stark säkerhetsprofil, en viktig konkurrensfördel mot vilket annat läkemedel som helst. Speciellt som gränserna för LDL sänkning håller på att skärpas hos FDA och EMA för att bekämpa hjärt/kärlsjukdomarna. Läkemedelsbolagen strävar nu efter att fram effektivare LDL sänkare än statinerna, bland annat genom att försöka blockera PCSK9, ett protein som försämrar effekten av statiner vid högre doser. En viktig orsak till att eprotirome i kombination med statiner klarar av att sänka LDL mer än statiner och då får man bredare effekter och färre eller inga biverkningar på köpet. FDA har nu i sommar varnat för högsta dosen (80mg) av simvastatin och uppmanar vården att begränsa användningen. Högsta dosen har visat sig kunna leda till muskelskador och ibland även till njurskador som kan leda till döden. Höga doser av statiner generellt har också visat sig kunna leda till typ 2 diabetes.

 

http://www.lakemedelsvarlden.se/zino.aspx?articleID=16506

 

http://www.lakemedelsvarlden.se/zino.aspx?articleID=16313

 

Nya upptäckter kring ”ultra-bad cholesterol,” visar att speciellt personer med det metabola syndromet, diabetes och äldre, har en form av extra farligt LDL, där höga blodfetter och förhöjt blodsocker samverkar.  Statiner försämrar kroppens blodsockerreglering, medan eprotirome förbättrar den genom sin verkningsmekanism, som också kan användas mot typ 2 diabetes. För dessa patientgrupper är även fettlever, (farligare än bukfetma) en stor riskfaktor som eprotirome effektivt motverkar.

 

Nu är det bekräftat att fas III studien på HeFH patienter beräknas vara klar och analyserad för att kunna lämna in en ansökan till EMA redan i oktober 2013. Nu har även intresset för HeFH patienter ökat i USA, där nya rekommendationer tagits fram om att börja screena alla barn för ärftliga förhöjda blodfetter. Den indiska studien på primär hyperlipidemi går betydligt fortare och dess säkerhetsdata på en bredare patientgrupp, är en viktig del i ansökan inom EU. Dessa studier borde även räcka för att lämna in ansökan för HeFH i USA, när det är kvalitén på studierna som är avgörande för ett godkännande.  Professor John Kastelein ansvarar för fas III studien i Europa med 630 patienter på 30 -50 kliniker i ett 10-tal länder. Kastelein är den ledande auktoriteten inom HeFH i världen.  Kastelein har byggt upp ett stort nätverk bland både patienter, kolleger och kliniker, samt ökat förståelsen hos myndigheter för sjukdomen i Europa, vilket borgar för att studien kommer att hålla högsta kvalité.

 

Kastelein ser eprotirome, som den mest lovande substansen under utveckling för denna stora patientgrupp, med 1 miljon patienter diagnostiserade enbart i Europa och 3 miljoner totalt. I nuläget är diagnostiseringsgraden (genom främst klinisk diagnos) av HeFH cirka 15 %, vilken förväntas öka väsentligt i takt med att existerande gentester och DNA-kartläggning får ökad utbredning. Och om ett fungerande läkemedel finns tillgängligt. Alla patientgrupper inom dyslipidemi får idag främst statiner, och endast 20 % med HeFH blir hjälpta av behandlingen. Globalt kan eprotirome komma att sälja för 1 BUSD bara inom HeFH och i Europa för upp till 300 MUSD. De statinintoleranta i Europa uppgår till cirka 10 miljoner patienter, där eprotirome också kan få en viktig patientgrupp ganska omgående. Ansökan om utvidgning av indikationen till primär hyperlipidemi kan skickas in några år senare, när Fas 4 studier kan göras på de förhoppningsvis hundratusentals patienter som får tillgång till eprotirome, först i Europa och sedan övriga världen. Behovet av eprotirome är så stort, för dessa högriskpatienter, när effekterna är så lovande och inga biverkningar uppstått KB bedömer också att intresset bland Big Pharma kommer öka ännu mer för projektet när fas III väl kommit igång och att det är ett kvitto på att myndigheter bedömer substansen som säker. Om inga biverkningar uppstått efter sex månader kommer intresset öka betydligt för eprotirome, när de goda effekterna inte ifrågasätts. Redan under nästa år kan ett eller kanske  två licensavtal ingås, som säkrar finansieringen tills intäkter från försäljning börjar rulla in.

http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01410383?term=karo+bio&rank=4

 

Oktober 2014 står endast för att studien på samtliga patienter då är helt färdig, men det saknar helt betydelse för ansökan och myndighetsprövningen.

Genzyme och Isis har nyligen lämnat in en ansökan för EU med sin antisense mipomersen, ett nischläkemedel för svårt sjuka patienter som ges med injektion. En mindre studie på 124 personer under 6 månader gjordes på HeFH, vilket är en väldigt liten studie och räcker inte för att få en statisk signifikant effekt på antalet events..  Effektprofilen är likvärdig eprotiromes, men smalare och biverkningsprofilen är betydligt sämre.  Finns problem både med höjda leverenzymer, tendenser till leverförfettning (som eprotirome effektivt motverkar) samt reaktion från injektionsstället. Ansökan görs för främst för den mindre patientgruppen med den svåraste formen HoFH, men även för patienter med mycket svår HeFH i Europa. Senare planeras även för en ansökan i USA. Mipomersen kommer att bidra till att diagnostisering och medvetenheten kring HeFH ökar, vilket gynnar både patientgruppen och eprotirome, som har bredare effekter, inga kända biverkningar och intas i tablettform.

 

Dagens aktiekurs i Karo Bio vittnar inte om att eprotirome skulle vara så intressant som jag vill påskina, men aktiekursen ljuger enligt min mening. Den misstro mot bolaget som finns beror på att den förra styrelsen och VD inte agerade för aktieägarnas bästa. KB: s aktiekurs avspeglar på inget vis att forskningens status är bättre än någonsin tidigare, vilket den är. Kursslakten beror på att den förra styrelsen och delar av ledningen hade en egen agenda som drabbade aktieägarna så fruktansvärt hårt, vilket jag tidigare skrivit om i bloggen ”Ny styrelse”. Jens har nu lämnat sin tjänst, men det beror delvis på att hans kompetens inte längre är nödvändig och att han inte accepterade förändringen av styrelse och ledning. De anställda har jag i alla  fall uppfattat, känner sedan tidigare den tillförordnade VD Per Bengtsson och flera i den nya styrelsen och tror på deras förmåga att vända den negativa trenden.  Jag är inte ensam om att tycka att KB idag har en ytterst kompetent och lämpad styrelse samt VD, som har alla möjligheter att omsätta forskningens framsteg i flera avtal och aktievärde.  Riskerna är alltid höga i all innovativ läkemedelsforskning, men Karo Bio har i eprotirome, med tanke på datan från fas II och det starka stödet från ledande opionsbildare, ovanligt goda odds i fas III.

 

 Inom preklinisk forskning arbetar uppåt 2/3 av personalen.  Kostnadsbesparingar på 40 % kan uppnås vid två prekliniska licensavtal i år, där motparten tar över kostnaden för projektet och ger en upfront direkt.  Dessutom var det mycket stora kostnader förknippade med fas III programmet för eprotirome under Q2, vilket gör att förlusten på över 70 miljoner kan minska rejält redan i år. Karo Bios prekliniska forskning har en god renome inom läkemedelsbranschen och ett nytt kommersiellt intressant projekt ska  presenteras redan vid q3 rapporten och flera prekliniska licensavtal kan komma att tecknas i år och nästa år. Ett licensavtal för RORgamma, som VD Per Bengtsson redan så gott som avslöjat kommer inom kort, på grund av att target är så hett och projektet är så lovande.  Inom ER-beta är intresset inte riktigt lika brett, vilket gör att processen kan ta lite längre tid, men i år räknar VD med att ett avtal kan tecknas i alla fall. ER-beta symposiet i våras underströk att området är riktigt hett, vilket jag sammanfattat i en tidigare blogg och fler licensavtal kan komma nästa år. Nu har även Jan –Åke Gustafssons team i Houston fått fram nya lovande data för ER-beta agonister mot Colon -och- bröstcancer.

http://www.redorbit.com/news/health/2599780/researchers-explore-treatments-for-breast-and-colon-cancers/index.html)