Karo Bio: Eprotiromes fas III är en ovanligt smart väg.

Karo Bio har genom att välja en fas III studie mot HEFH och även studera andra högriskpatienter inom studien, totalt 1150 patienter under 12-18 månader, valt den optimala vägen till marknaden 2014 och även slutmålet polygenisk dyslipidemi några år senare.  Orsaken till att det inte blev ett avtal för bred indikation var att de skärpta regulatoriska kraven gjorde vägen oattraktiv både för KB och eventuella partners. Den valda vägen är också mycket mer lönsam att gå i egen regi, när chansen att lyckas internt  bedöms så hög och när stödet är så stort bland ledande opionsbildare, industrin och myndigheter. Dessutom är bolaget på god väg att teckna ett utvecklings- och distributionsavtal för tillväxtmarknader, där fas III studien på övriga högriskpatienter planeras.

Alla interaction-studier mm utförs innan man börjar dosa patienter q3, vilket är lite ovanligt men kostnadseffektivt och smart, valideringen av substansen förstärks redan nu. KB inriktar sig på den enda biomarkör inom blodfetter LDL, som är validerad i outcome- studier, och väljer en målgrupp som har en genetisk sjukdom med ett stort medicinskt behov, endast en 1/ 3 av behandlade blir hjälpta. I Europa prioriteras genetiska sjukdomar framför sådana som anses självförvållade och patientgrupper med HeFH lobbar redan för en effektivare behandling inom försäkringssystemet. Vald väg minskar kraftigt risken men inte potentialen, som istället ökar långsiktigt, när större delen av rättigheterna behålls. Big Pharma har idag endast  omkring 25% vinstmarginal för sina storsäljare, vilket gör att royalty till KB vid avtal för bred indikation, skulle bli betydligt lägre.

 Kunskapen om HeFH patienter är som störst Europa och KB har fått med sig den ledande expertisen både inom HeFH och för dyslipidemi generellt, i den kliniska organisationen, vilket bekräftar Eprotiromes potential.  Dessutom är HEFH patienter kraftigt underdiagnostiserade idag, endast 13 % vilket ger en direkt målgrupp på 100 000 tusen patienter, 100 MUSD direkt.  Diagnostiseringen kommer att öka med förbättrad teknik och ett fungerande läkemedel som eprotirome och KB räknar internt med att eprotirome istället får en direkt målgrupp på 300 000 patienter och en intäkt på 300 MUSD för HeFH. Eprotirome har emellertid direkt en ännu större målgrupp för statinintoleranta och inom off-label försäljning, en egentligen tillräcklig stor marknad.  Framförallt för typ II diabetiker med höga blodfetter ”mixed dyslipidemi förhöjda LDL och TG” där TG och blodsocker nivåer följs åt. Mixed dyslipidemi är den snabbast växande patientgruppen på hela marknaden för läkemedel, som   hela 1 00 000 000 människor  lider av  globalt och saknar en fungerande behandling idag.   Finns ingen behandling under utveckling som har samma positiva effekt på hela det metabola systemet, blodfetter, blodsocker och energiförbrukning som eprotirome.  Under fas III studien för övriga högriskpatienter på 600 patienter kommer även  eprotiromes många olika positiva effekter kunna studeras, även om LDL är det primära. När eprotirome sedan når marknaden kommer säkerhetsdata succesivt kunna inhämtas som breddar marknaden och intäkterna efterhand, för att slutligen  nå en global polygenisk indikation tidigast H2 2016.

Anaceptrapib har visat fina resultat i en första fas III studie på 1600 patienter och Merck har valt att gå vidare med en större fas III studie på hela 30000 patienter under 4 års behandling, vilket bedöms krävas för att få godkänt hos FDA för polygenisk dyslipidemi för en CEPT- hämmare. Detta innebär också att Roches Dalaceprapip som görs på 15000 patienter inte är tillräcklig och kommer inte att kunna nå marknaden före anaceptrapib, vilket man först trodde.

Den gigantiska prövningen som krävs  för anaceptrapib, där ingen vet när marknaden kan nås,  tidigast H2 2016, beror på att varken biomarkören HDL- höjning eller verkningsmekanismen Cept-hämmare är  validerade i outcomestudier, vilket gör bevisbördan mycket stor. Cept- hämmare har dock ingen effekt på triglycerider och därför har eprotirome en avgörande fördel mot mixed dyslipidemi.  Ett orosmoment för Merck är att Steven Nissen , m fl. ledande opionsbildare inom området fortfarande är skeptiska till anaceptrapib och verkningsmekanismen, pga av som hände med Pfizers torceptrapib, där många patienter dog i fas III. Det finns dåliga erfarenheter med att kraftigt höja HDL med läkemedel för att öka den omvända kolsteroltransporten.  CEPT- hämmare är långtidsverkande och osäkerheten är fortfarande stor exakt vad som gjorde att torceptrapib misslyckades och ingen vet vad som händer under en så stor studie som Merck har framför sig.

Nya studier visar att det inte är höjningen av HDL som är avgörande utan omsättningen av och funktionen hos HDL, och både Nissen och Angelin är idag skeptiska till säkerheten och nyttan med en kraftig HDL-höjning. Eprotirome har en positiv effekt på omvänd kolesteroltransport på den genetiska nivån bla genom att aktivera HDL receptor SR-BI vilket ökar omsättningen av HDL, utan att nivåerna höjs i motsvarande grad. Oberoende av konkurrensen kommer eprotirome ha en viktig roll att spela inom dyslipidemi plus på längre sikt även andra metabola sjukdomar. Det finns i framtiden behov nya läkemedel med olika verkningsmekanismer för singelterapi eller i kombinationsbehandling för världens största delmarknad för läkemedel, med många blockbusterkandidater.

 Att lyckas med att få fram en leverselektiv TR- analog är en 100- årig dröm, som Karo Bio nu är på väg att förverkliga. Eprotirome är en TR-analog som har positiva multifaktoriella effekter på hela det metabola systemet,  genom att den stimulerar ämnesomsättningen i kroppens  naturliga organ för reglering av  blodfetter, blodsocker och energiförbrukning. Eprotirome utnyttjar kroppens  fysiologiska process  i levern, som gör verkningsmekanismen unik och ger en fantastisk både effekt- och säkerhetsprofil. Problem i det metabola systemet ger upphov till både höga blodfetter, förhöjt blodsocker, det metabola syndromet, typ II diabetes, leverförfettning, fetma  och eprotirome behandlar potentiellt  effektivt dessa multifaktoriella sjukdomar samtidigt,  genom kroppens egen regleringsmekanism TR och egna regleringsorgan levern.

I 100 år har medicinska forskare försökt få fram leverselektiva TR- analoger för dess fantastiska egenskaper för metabola sjukdomar.  KB är med eprotirome genom sin relativa selektivitet för TR beta över TR alfa  på god väg att lyckas. Den mycket starka validering av TR som målprotein, med över 50 års forskning i ryggen gör att alla möjliga säkerhetsrisker är kända, vilket gör att chanserna i fas III är större än normalt för innovativa läkemedel.  Inte minst stödet från säkerhetspanelen i fas II, ledande opinionsbildares stöd , Steven Nissen , Bo Angelin  m fl. Positiv respons från viktiga konferenser som ACC,  Windhover och ATA och  publicerad i den mest erkända medicinska tidskriften NEJM, en mycket uppmärksammad vetenskaplig artikel redan för sina fas II data, vilket är ovanligt och visar att resultaten är unika.

Eprotirome fungerar mycket effektivt likt en pumpstation och ser till att blodfetter avlägsnas genom att förbättra kroppens egen fysiologiska process via gallsyrasyntesen, vilket är en stor fördel och ser till att effekterna blir de rätta. De något förhöjda leverenzymerna som är övergående, godartade och kopplat till en mer metabolic lever för att sänka blodfetterna anses inte vara någon säkerhetsrisk vid valda låga doser och är normalt för alla läkemedel som verkar i levern, inklusive statiner.  Enligt säkerhetspanelen i fas II är 3 månader tillräckligt lång tid för att bedöma säkerheten hos eprotirome och ser efter fas II data, det som osannolikt att några kända biverkningar ska uppkomma i större fas III-studier.  Forskningschefen i KB anser att den stora risken låg i fas II och att riskerna är mycket mindre i fas III och Nissen är mycket erkänt duktig på att bedöma säkerhet och tror på eprotirome. Det finns alltid stora risker i utvecklingen av innovativa läkemedel, speciellt mot stora folksjukdomar, där de regulatoriska kraven är hårdast. Men dagens värdering beror mest på att marknaden är för kortsiktig och att förtroendet för bolaget är obefintligt.  

Efter regn kommer solsken och det kommer bli riktigt starkt och börjar brännas lite redan nu, även om det inte syns på börsen ännu, som pressas hårt av oerhört tragiska händelser i Japan.  Jag hoppas innerligt att läget inte förvärras ytterligare för de drabbade, och känner starkt för dem.