Karo Bio: ER-beta Symposium

Karo Bios ER-beta symposium den 16-17 maj var en succé redan innan det börjat, vilket Fredrik Lindgren glatt konstaterade i sitt välkomsttal.  En imponerande namnlista höll i presentationerna och den vetenskapliga nivån var mycket hög, där de runt 150 deltagarna så gott som uteslutande kom från den medicinska fakulteten.  Hela den ledande forskningen inom området var representerad, medan journalister, analytiker och investerare lyste med sin frånvaro. Den största förklaringen till att alla var där är att Jan-Åke Gustafsson och KB har ett fantastiskt nätverk inom området, som gjorde seminariet till en vetenskaplig höjdpunkt inom ER-beta.

Datan och de resultat som presenterades var både omfattande, ytterst lovande och indikerade fantastiska möjligheter för ER-beta ligander(agonister).  Inom vitt skilda sjukdomsområden, med stora ouppfyllda medicinska behov. t.ex. cancer, Depression, Alzheimer, MS, Kvinnosjukdomar som värmevallningar, inflammation, smärta, prostatabesvär, fetma, blodfetter kommer ER-beta spela en viktig roll i framtidens läkemedel, enligt de slutsatser som kom fram.  Jan – Åke Gustafsson spådde att det redan om 5 år  skulle finnas flera nya viktiga läkemedel med Er-beta som målprotein på marknaden. 

 Dr Katja Prelle från Bayer Schering Pharma, visade att man trots lovande data, inte fått fram en tillräckligt potent selektiv ER-beta substans mot värmevallningar i prekliniska studier. Vid högre doser, där substansen inte längre var helt beta selektiv, utan även verkade genom alfa nåddes däremot uppsatta effektkriterier. Projektet lades ner för mer än ett år sedan, för att Er-alfa är förknippad med biverkningar. 

Därefter presenterade O.M.D. Isaac Cohen från Bionovo hur deras ER-beta selektiva ER-beta agonist Menerba mot värmevallningar, efter en lyckad fas II prövning avancerat in i fas III. Substansen har sitt ursprung i växtbaserad östrogen, vars molekyl skiljer sig mycket lite från människans.  Vegetabilier, t ex sojabönor, baljväxter, kål, fullkornsprodukter med växtöstrogen har en svagare effekt än östrogen, men är ER-beta positiv och misstänks ha en viss cancerskyddande effekt. Balansen mellan ER-beta och ER-alfa beskrivs som ett Yin och Yang förhållande, där alfa är mer aggressiv och leder till ohämmad cell proliferation (tumörbildning), om inte beta fanns, som istället hämmar cell proliferation.

PhD.  John A Katzenellenbogen höll en presentation om östrogen receptor liganders mångfacetterade möjligheter, för att uppnå önskvärda selektiva medicinska effekter.  Jag pratade med PhD.  John A Katzenellenbogen, i en kaffepaus,  där vi diskuterade  kring  att Er-beta positivt östrogen även finns i i naturen, som vi får i oss genom födoämnen, vilket delvis bekräftar dess skyddande funktion. Sammantaget visar forskningen att selektiva ER-beta agonister har en viktig och  skyddande effekt som är mycket användbart medicinskt på många olika sjukdomar  både hos män och kvinnor, enligt Symposiets slutsatser.

M:sc, PhD Gary Krishnan,  forskningschef för Ben-Muskel-leder & Urologi  hos Eli Lilly och har ett nära samarbete med Jan –Åke Gustafsson och Lilly har även en representant i KB:S vetenskapliga råd.  Krishnan presenterade mycket lovande prekliniska data för ER-beta agonister mot fetma, höga blodfetter och även prostatacancer.  Krishnan gjorde ett mycket gott intryck under hela symposiet och var mycket kunnig, insatt, intresserad och såg stor potential inom ER-beta forskningen. Eli Lilly verkar vara ett av de läkemedelsbolag, som satsar mest inom området idag, på grund av Krishnan.

Karo Bio är ledande inom området, vars längst utvecklade substans KB9520 har testats i tre olika prekliniska cancerstudier med mycket starka data som presenterades på symposiet. I en preklinisk studie från KI visades dess starka tumörhämmande effekt på lymfcancer. En Italiensk studie visade att samma substans hade lika starka tumörhämmande effekter på malignant pleural mesothelioma, en asbestrelaterad cancer som drabbar lungorna.

 Den mest utförliga studien hade dock gjorts av några italienska forskare på den mycket aggressiva cancerformen cholangiocarcinioma i levern och gallgångarna, som ökar dramatiskt för tillfället.  Överlevande graden efter 5 år är mindre än 10 %. Operation är enda behandlingsmöjligheten, vilken bara är möjlig i mindre än 40 % av fallen. Dioxin är den mest kända riskfaktorn för cancerformen, som ökat dramatiskt vid olika dioxinutsläpp. Den prekliniska studien med KB 9520 var mycket omfattande. Efter 24 veckors behandling av råttor (12 veckors insjuknande + 12 veckors medicinering), har de sedan avlivats och obducerats. Tumörcellerna var nästan helt borta och levern såg mycket frisk ut igen, vilket flera bilder bekräftade. Jag pratade med den ansvariga erkända professorn M.D. Domenico Alvaro och frågade hur intressanta resultaten egentligen var, som svarade att resultaten var helt fantastiska.

Två presentationer visade selektiva ER.-beta agonisters tumörhämmande på prostatan.  I en studie hade 144 män undersökts i syfte att validera Er-betas tumörhämmande effekt och en följande studie på 900 män hade precis avslutats.   PhD Shuk-mel Ho, som ledde studien, var mycket förväntansfull inför resultaten, som ännu inte  analyserats. Sambandet mellan ER-beta nivån, dess profil, miljö och cancerförekomst i prostatan var dock delvis redan validerad i datan som visades.  

M.D., Ph.D. Jan – Åke Gustafsson pratade om prostatacancer, ovan nämnda liksom colon cancer och stromalcancer som några av de indikationer, där sambandet var som starkast vid sin presentation och anföranden.  Inom bröstcancer saknades ännu mer omfattande djurstudier om  ER-betas roll vid endokrinologibehandling, enligt  M:D.  Johan Hartman. ER-beta receptorer är redan en viktig biomarkör, även om sambanden ännu inte är ordentligt klarlagt. Hartman planerar en omfattande preklinisk studie (djurmodell),  för att kartlägga om ER-beta ligander är agonister eller antagonister i bröstcancerns stamceller.  Vid andra presentationer framkom dock att prekliniska studier visat att ER-beta agonister hämmar cell proliferation även  vid bröstcancer.

De mest intressanta var nog ändå de fantastiskt lovande data som presenterades inom CNS relaterade sjukdomar, som Depression, Alzheimer och framförallt MS. Inte minst Mercks representant, som jag under dag två hade i min synvinkel antecknade mer och mer energiskt, när datan på ER-beta agonisters effekt på CNS visades upp.  Jag åt lunch med henne första dagen och Merck tyckte området var ytterst intressant och utvärderade olika alternativ, samma svar som Karo Bio själv sagt.

Ph.D. Marie Österlund projektledare på Karo Bio inom depression, presenterade att KB  förra året tog  fram en ny preklinisk substans KB1931, som är 10 gånger mer potent än föregångaren KB9520, som  prövas mot cancer, se ovan.  Den stora fördelen mot dagens inhibator läkemedel, som har en fördröjd effekt på ungefär två veckor och svåra biverkningar,  är att ER-beta agonister har en direkt effekt och inte har några kända biverkningar. 

Ph.D. Robera Dias Brinton  presenterade mycket lovande prekliniska data mot Alzheimer, där ER-beta agonister visat sig  skydda  den neurologiska funktionen på många olika sett.  Selektiva ER-beta agonister har visat sig aktivera stamcells  profileration  och vara nyckelfaktorn för  CNS stamceller. En mycket lovande upptäckt som skapar gigantiska möjligheter inom CNS relaterade sjukdomar.

Karo Bio har hittills inte prioriterat Alzheimer p.g.a. av svårigheten med att göra kliniska studier inom indikationen.  Karo Bio ser idag den största potentialen i CNS relaterade sjukdomar som depression och framförallt MS, där datan som presenterades på symposiet var helt unik och revolutionerande. 

Ph.D. Seema Tiwari- Woodruff visade att selektiva ER-beta agonister i prekliniska studier visat sig kunna stimulera återuppbyggnaden av skadat myelin och stoppa sjukdomsförloppet, en funktion inte ens stamceller kunnat visa.  Selektiva ER-beta agonister skyddar den neurologiska funktionen från inflammationen och kan eventuellt få inflammationen att gå tillbaka och på sikt kanske bota sjukdomen.  Selektiva ER-beta agonisters effekt på MS i prekliniska studier är hittills totalt överlägsen alla andra forskningsprojekt och läkemedel. Datan var så anmärkningsvärd att Woodruff återupprepade studien för att bekräfta effekterna, med samma positiva resultat.

Karo Bio är extremt förväntningsfulla kring deras nya MS-substans, som utvärderas och testas prekliniskt hos olika potentiella partners och KB ser den absolut största möjligheten här, även om projektet är i ett tidigare stadium än inom både cancer och depression.

En klok gemensam slutsats av expertisen inom området under paneldiskussionen, var att  ER-beta är en  egen kärnreceptor med helt andra egenskaper än ER och ER-alfa. ER-beta är positiv för både män och kvinnor och borde ha ett eget namn, till skillnad från  ER-alfa, förknippad med biverkningar som avskräcker  Att det hittills inte funnits ett ännu större intresse hos Big Pharma för ER-beta projekt, beror på att kunskapen om skillnaden mellan ER – beta och ER & ER-alfa varit för låg. De senare är förknippade med biverkningar som ER-beta saknar och motverkar och namnet ER är en viktig förklaring till förväxlingen.

Enligt min mening har Karo Bio den ledande forskningsplattformen inom ett av de mest lovande forskningsområdena för nya innovativa effektivare läkemedel. Med den stora mängd positiva data främst i preklinisk, men även i klinisk fas, som presenterades, är det sannolikt inom ER-beta fältet Karo Bio har sin allra största potential och möjlighet på sikt. Alla tackade KB och Jan –Åke för ett fantastiskt evenemang och var överens om att det behövde följas upp med ett nytt Symposium, när förhoppningsvis flera  ER-beta agonister avancerat in i klinik och även nått marknaden.

Jan –Åke Gustafsson avslutningstalade med att hänvisa till att Fredrik sa att Symposiet var en succé redan innan det startade, men att det ändå lyckades överträffa förväntningarna. Jag håller med och är faktiskt ännu mer hoppfull kring ER-beta efter än före symposiet, trots att jag såg stor potential i plattformen redan innan.