NeuroVives fas III-utsikter är på vetenskaplig grund bättre än i många andra läkemedelsprojekt

2012-04-10 09:27

NeuroVive har relativt goda chanser att lyckas : känd verkningsmekanism, starka prekliniska resultat, lovande klinisk fas II av olika forskargrupper, dokumenterad säkerhetsmässig profil hos cyklosporin-A efter flera decennier som immunhämmare och dessutom en ännu säkrare CsA-formulering fri från Cremophor EL i NeuroVives egna läkemedelskandidater. I denna blogg tas ett samlat grepp på de viktigaste forskningsmässiga framgångsfaktorerna. Slutligen ger PhD Ann-Cathrin Engwall sin syn på NeuroVives möjligheter att lyckas.

Verkningsmekanismen av cyklosporin-A är känd

En del fas III-studier genomförs utan att man känner till verkningsmekanismen. Det finns exempel bland marknadsnoterade forskningsbolag åtminstone i tidigare fas där verkningsmekanismen utgörs av en obevisad hypotes som vilar på en svag vetenskaplig grund. När det gäller sannolikheten för att NeuroVive lyckas forskningsmässigt i den nu pågående fas III-studien inom reperfusionskada efter hjärtinfarkt och de förestående fas IIa och fas IIb/III-studierna inom TBI gäller att chanserna ökar, allt annat lika, av att cyklosporin-A:s (CsA) verkningsmekanism som cykloflin-D-hämmare numera är mycket utforskad och känd och dessutom densamma i båda fallen. Om man inte förstår varför ett fenomen uppstår ökar t ex risken att det egentligen har uppkommit av någon annan orsak även om man skulle ha upptäckt en korrelation. En korrelation behöver inte innebära ett orsakssamband.

CsA binder till cyklofilin-D vilket ökar överlevnaden hos cellerna genom att skydda mitokondrierna och cellerna i övrigt vid t ex traumatiska hjärnskador och reperfusionskada då onormalt stora mängder kalcium tränger in i cellerna. Med tillfört CsA ökas buffringsförmågan av kalciumjoner (Ca++) i mitokondrierna och minskar risken att dessa läcker ut genom att motverka uppkomsten av en kanal mPTP (mitochondrial Permeability Transition Pore) i mitokondriens inre membran. Membranets genomsläpplighet för Ca++ motverkas när CsA binds till cyklofilin-D. Höga koncentrationer av kalciumjoner i cytosolen skulle annars stressa nervcellen och aktivera mekanismer som orsakar programmerad celldöd, apoptos. Även mitokondriernas förmåga att ta hand om skadliga fria radikaler upphör och när även dessa läcker ut genom mPTP uppstår ytterligare skada på cellen och andra mitokondriers mPTP öppnas lättare i en negativ spiral. Cyklosporin-A-tillförsel kan därmed både medföra att fler celler överlever en skada och att skadans utbredning motverkas.

Fas III-studien inom reperfusionskada efter hjärtinfarkt

Utsikterna för framgång med CicloMulsion i den nu pågående fas III-studien inom reperfusionskada efter hjärtinfarkt gynnas även av följande omständigheter. Det finns omfattande positiv preklinisk forskning av olika forskargrupper. Prövningsledaren i fas III-studien Michel Ovize medverkade i två st kliniska fas II-studier vilka båda visade goda resultat på bl a hjärtinfarktarean som blev signifikant mindre i cyklosporin-A-gruppen. Den andra fas II-studien var en uppföljare där man observerade att den CsA-behandlade gruppen som hade en bättre hjärtstatus efter 5 dagar bl a genom en mindre infarktarea även hade en kvarstående signifikant förbättring 6 månader efter behandlingen. Det är tidigare visat att minskad hjärtinfarktarea förbättrar det framtida kliniska utfallet av sjukdomen i flera avseenden. I den nu pågående fas III-studien är det i första hand 12 månadersutfallet som ska studeras m a p en kombination av parametrarna dödlighet, behov av sjukhusvård och vänster hjärtkammares slutdiastoliska volym (LVEDV). LVEDV utvecklades också signifikant bättre hos de som fick cyklosporin-A i den uppföljande studien och var dessutom signifikant korrelerad till infarktarean.

Av NeuroVive oberoende forskare (Reichek et al) har i en vetenskaplig artikel från 2010 funnit fynden som lovande.

Fas II/III-studierna inom TBI

För TBI gäller att en av lovande externa fas II-studierna bl a visade att patienterna i den grupp som fick en initial dos cyklosporin-A inom 8 timmar efter TBI och därefter var ensam om att få kontinuerlig tillförsel av CsA under 3 dygn uppvisade den kraftigaste förbättringen. Även prekliniska studier visar att kontinuerlig tillförsel av CsA ger störst neuroprotektiv effekt. Detta är speciellt värdefull information som NeuroVive kan utnyttja för upplägget av sina egna kliniska prövningar av NeuroSTAT i fas IIa som ska starta relativt snart. Tack vare att NeuroVive har haft några år extra på sig kan man nu optimera designen av sina TBI-studier och därmed öka chanserna att visa signifikanta förbättringar för patienter som fått CsA jämfört med de som fått placebo i fas III. Samarbetet med experterna på EBIC för bl a planeringen av studieprotokollet är förstås också gynnsamt. 2011 publicerades en vetenskaplig artikel av flera forskare (Lulic et al) oberoende av NeuroVive, vilka i en omfattande genomgång av forskningsläget kring cyklosporin-A och TBI bl a beskrev verkningsmekanismen utförligt och drog sedan slutsatsen att behandling av patienter med CsA kan förväntas bli en av flera åtgärder som läkarna i framtiden kommer att använda sig av, även om det återstår att bevisa i fas III-studier att CsA är effektivt.

Biverkningar

Slutligen har NeuroVives cyklosporin-A-fomulering i NeuroSTAT och CicloMulsion visat sig ha en bättre biverkningsprofil än det befintliga CsA-läkemedlet Sandimmune Injection enligt NeuroVives jämförande fas I-studie tack vare avsaknaden av Cremophor EL. Sandimmune har använts mycket länge som immunhämmare vid organtransplantationer. Dessutom ges CsA en mycket kortare tid vid NeuroVives indikationer, så risken för att det skulle uppträda oväntade biverkningar med NeuroVives cyklosporin-A-formulering i fas III på ett större patientunderlag är relativt låg jämfört med läkemedelskandidater bestående av oprövade nya molekyler. Många studier fallerar annars på just oönskade effekter när man testar på många patienter.

Slutsatser

Vi vet idag både ATT cyklosporin-A är relativt säkert och VARFÖR cyklosporin-A har neuroprotektiv och kardioprotektiv effekt i mänsklig vävnad men vi vet inte helt säkert om effekten är stor nog för att NeuroSTAT resp CicloMulsion signifikant och tillräckligt mycket kommer förbättra patienternas tillstånd och därför kan passera fas III framgångsrikt och sedan även ges marknadstillstånd. Eftersom det inte finns några läkemedel idag på marknaden för neuroprotektion vid TBI och kardioprotektion vid reperfusionskada efter hjärtinfarkt kommer dock sannolikt kraven för marknadstillstånd att vara något mildare jämfört med vad de skulle vara om effektiva sådana läkemedel redan fanns på marknaden som kan vara fallet för många andra läkemedelskandidater för andra indikationer. Det är således med en på flera punkter viktig vetenskaplig bakgrund och optimism som pålästa aktieägare i NeuroVive bör kunna invänta de framtida fas III-resultaten inom både reperfusionskada efter hjärtinfarkt och TBI, även om risken för misslyckande ändå alltid finns kvar även i fas III. På NeuroVives hemsida finns referenser till 125 stycken relevanta vetenskapliga artiklar för den som vill förkovra sig. Senast 2014 kommer resultatet av den nu pågående fas III-studien. I min målkurskalkyl antager jag att sannolikheten för framgång i fas III och marknadstillstånd i dessa två fall är 65 % vilket känns rimligt eller rentav försiktigt mot bakgrund av ovanstående och att man allmänt brukar förvänta sig en god chans för framgång i fas III-studier eller vanligtvis inom sannolikhetsintervallet 55-80 %.

Ovanstående gynnsamma forskningsmässiga omständigheter tillsammans med det stora behovet av sådana läkemedel för flera miljoner nya patienter årligen talar för att NeuroVive har en stor chans att nå en miljardvinst i storleksordning redan om 5-6 år vilket aktiemarknaden nästan helt verkar förbise nu mot bakgrund av det i sammanhanget mycket låga bolagsvärdet på 320-340 Mkr vid aktiekurs 16-17 kr. Det riskvägda målkursbidraget inkl baskostnader för enbart TBI- och hjärtprojekten, alltså oaktat ischemisk stroke, är 94-172 kr vilket tydligör Aktietorg-marknadens ännu kvardröjande felvärdering av NeuroVive som dessbättre planerar för en kommande notering på NASDAQ OMX Small Cap.

Kommentar av PhD Ann-Cathrin Engwall

Ann-Cathrin Engwall har fyra akademiska examina i naturvetenskap och medicin nämligen farmaci, fil kand i medicinsk bioteknologi, MSc i bioteknologi, PhD i molekylär cellbiologi. Hon har erfarenhet bl a från forskning om blodhjärnbarriären, läkemedelsutveckling i bioteknikindustrin, utveckling av biofarmaceutiska tillverkningsprocesser och har arbetat som inbjuden forskare på ansedda tyska Paul Erlich Insitute som ungefär motsvarar svenska läkemedelsverket och smittskyddsinsitutet sammanslagna.

Ann-Cathrin kommenterar kortfattat NeuroVives möjligheter så här :

"När jag först hörde talas om NeuroVive Pharmacutical insåg jag omedelbart att sannolikheten att de skulle kunna nå marknaden var betydligt högre än för de flesta life science-projekt. De som leder företaget har som helhet gjort ett mycket kompetent och seriöst intryck på mig. Det finns tyvärr alltför många exempel i branschen där man bygger luftslott men i det här fallet upplever jag företagsbygget som gediget och man samarbetar med partners som tillför verkligt värde till företaget.

En mycket stor fördel för företaget är naturligtvis att cyklosporin-A har funnits länge på marknaden och biverkningsprofilen är känd. Risken för att oväntade allvarliga biverkningar stjälper projekten i fas III bedömer jag därför som exceptionellt låg. Klinisk forskning har dessutom visat en signifikant effekt på skadeverkningarna. Det ger hopp för att vi skall få tillgång till en framtida behandling för denna grupp av patienter. Detta sparar naturligtvis samhällsresurser och kan leda till att de drabbade kan få ett mer meningsfullt och produktivt liv. Den cellskyddande verkningsmekanismen är också klarlagd. Cellerna stabiliseras via mitokondrierna och stressas inte. Därigenom minskar man omfattningen av de vävnadsskador som kan uppstå vid en rad olika sjukdomstillstånd. Det nyintroducerade behandlingsområdet mitokondriell medicin innebär därför även en mycket stor och ännu outforskad potential för företagets olika prekliniska projekt."

Om varför målkursen kraftigt höjdes förra veckan :

http://www.redeye.se/aktiebloggen/neurovive/neurovives-malkurs-hojs-drastiskt-efter-nya-uppgifter-i-nyemissionsprospektet

Min aktieanalys av NeuroVive :

http://hem.passagen.se/fingerpr/loparn/PDF/NeuroVive.pdf