Post entry

WntResearch - urstarkt köp på risk/reward med målkurs 302 kr 2015

WntResesearch slutför nu Fas I-studien med Foxy-5 inom bröst-, kolon- och prostatacancer. Om ett PM i feb-mars 2015 bekräftar att halten av cirkulerande tumörceller i blodet sänktes signifikant hos patienterna är aktien en uppenbar uppköpskandidat i mångmiljardklassen med världens första lovande antimetastaseringspreparat, eftersom metastaseringen är en nödvändig orsak till ca 90 % dödsfallen i cancer.

En videoupptagning från WntResearchs presentation i Stockholm 13 nov 2014 rekommenderas !

http://www.mediawebb.se/sedermeradagen2014_sthlm/wntresearch_ab.html

Analys av WntResearch - läkemedelsutvecklare med två innovativa PARADIGMSKIFTANDE projekt mot metastasering med störst vetenskapligt grundad framgångschans i bröstcancer och därefter i prostatacancer och koloncancer samt potential inom ytterligare 16 cancerindikationer

Riskvägd målkurs 302 kr 2015 (där Box-5-projektet ännu inte alls ingår i värderingen, ej heller 5 st andra Foxy-5-relaterade cancerindikationer men om de hade gjort det hade målkursen varit omkring 400 kr) baserat på officiellt kända fundamenta men dessutom finns en chans till uppköp innan Fas II för upp till storleksordningen 1000 kr per aktie eller ännu något mer extrapolerat från Roches köp av Seragons bröstcancerprojekt i Fas I i juli 2014

WntResearch http://wntresearch.se/ är ett på Aktietorget noterat läkemedelsutvecklande bolag med ett till betydande del (ca 38 Mkr) Eurostars-finansierat (i Fas I-II) och av dem mycket högt rankat Fas I-projekt med en helt ny metod för cancerbehandling genom att motverka metastasering dvs när cancerceller från en modertumör lämnar densamma och ger upphov till en ny tumör, en s k metastas. Cancerfonden m fl bidragsgivare har stött och stöder också forskningen som professor Tommy Andersson (CSO i WntResearch) m fl bedriver.

Metastaseringsprocessen är en nödvändig förutsättning för omkring 90 % av dödsfallen i cancer och att motverka den får därför en relativt stor överlevnadseffekt. Utan metastasering vore sjukdomen avsevärt mindre dödlig.

http://www.cancer.org/cancer/news/expertvoices/post/2013/01/23/unlocking-the-mysteries-of-metastasis.aspx

Trots det är forskningen för att utveckla nya cancerläkemedel sedan decennier tillbaka mest inriktad på olika metoder för att döda cancerceller och motverka cancercellers okontrollerade delning och därigenom hämma tumörtillväxt, minska tumörens storlek eller mer sällan försöka eliminera cancern helt och hållet.

Ett första antimetastaseringsläkemedel insatt i tidigt skede skulle däremot mer effektivt kunna förlänga livet för patienter med metastaserande cancer och därmed bli en milstolpe i cancerbehandlingens historia.

WntResearch ligger främst inom detta paradigmskiftande cancerforskningsområde.

WntResearchs Foxy-5-projekt har f n fokus på metastaserande bröst-, kolon- och prostatacancer

WntResearch har utvecklat en patenterad (i USA giltigt till slutet av augusti 2028 och i Europa (beviljat ännu så länge 13 st med Foxy-5 besläktade peptider), Kanada, Kina, Japan och Australien till mitten av 2026) syntetisk hexapeptid Foxy-5 http://www.jbc.org/content/281/5/2740.full . Foxy-5 är en N-formylerad hexapeptid på ett unikt sätt som varken kan hittas i bakterier eller däggdjur inkl människoceller.

I en preklinisk studie publicerad 2008 i Clinical Cancer Research http://clincancerres.aacrjournals.org/content/14/20/6556.long reducerade Foxy-5 bröstcancertumörers metastasering i lever och lungor hos levande möss med omkring 70-90 % mätt som minskning av totala arean, och med 60-70 % mätt som minskning av antalet metastaser, beroende på att Foxy-5, liksom det kroppsegna proteinet Wnt-5a vars signalering Foxy-5 avses efterlikna, minskade bröstcancercellernas rörlighet och invadering av andra organ. Bröstcancercellerna i studien härstammade från en annan mus med en spontant uppkommen sådan cancer (cellinje 4T1) med lågt eller inget uttryck av Wnt-5a. Cancercellerna överfördes till bröstkörteln på försöksmössen vilket gör att de biologiska reaktionerna och deras interaktion med omgivande vävnad blir så naturliga som möjligt. Dosen 40 μg eller omräknat 2.0 mg/kg befanns optimal och gavs var fjärde dag under 25 dagar varefter den mycket stora reduktionen av metastaseringen observerades. Upptäckten gjordes 2006 och uppmärksammades då i SVTs Rapport. http://www.svt.se/nyheter/sverige/svensk-kan-hindra-cancerspridning

I de ovan länkade studierna såg man även in vitro att både Wnt-5a och Foxy-5 var för sig motverkar bröstcancercellers rörelse (migrering) och invadering av andra vävnader och därmed metastasering i cellkulturer. Dessa in vitro-tester gjordes både med cancerceller från möss (4T1) och från människa (cellinjen MDA-MB-468) med naturligt initialt lågt eller inget uttryck av Wnt-5A och i alla de 4 möjliga kombinationerna uppkom antimetastaseringseffekterna. Vidare gjordes tester där antikroppar mot Wnt-5a och Foxy-5 medförde att effekten uteblev och tester med antikroppar mot olika Frizzled-receptorer men bara vid antikropp mot Frizzled-5 försvann effekten.

Därmed visades både verkningsmekanismen prekliniskt av Foxy-5 och att sannolikheten stärktes för att Foxy-5 genom att binda till Frizzled-5 kommer motverka metastasering även hos många bröstcancerpatienter.

2014 har ännu opublicerade observationer i en bröstcancermodell i möss visat att Foxy-5 har likartad antimetastaserande effekt när mössen i stället har inplanterade mänskliga bröstcancerceller vilket ytterligare stärker sannolikheten för framgång med Foxy-5 i bröstcancer.

En bröstcancerstudie av Tommy Andersson m fl från 2013 http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1574789113000665

visar hur Wnt-5a nedströms påverkar andra regulatoriska proteiner vilket förklarar den motverkande effekten på mänskliga bröstcancercellers migrering och invadering via Cdc42 som medför sänkt ERK -1/2-signalering. Det visades även att de mänskliga cellinjerna MDA-MB-468 och MDA-MB-231 med naturligt lågt uttryck av Wnt-5a svarade på inducerad Wnt-5a-signalering med minskad migrering och minskad invadering. Förutom mer klarläggande av verkningsmekanismen i detalj nedströms, visades således fler stödjande effektdata för Foxy-5-projektet. Artikeln kommenterade även en extern studie som har visat att kort stimulering med Wnt-5a skulle kunna orsaka tillfälligt ökad migrering, men vid bröstcancer sker Wnt-5a-signalering under lång tid vilket ger minskad migrering enligt både egna och externa forskargruppers resultat.

En extern bröstcancerstudie från 2013 http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0058329

klargör fler detaljer om Wnt-5a-signalering och dess motverkan av metastasering på cellsignalerings- och genuttrycknivå. Den amerikanska forskargruppen studerade bl a en in vivo-modell där man sprutade in olika typer av bröstcancerceller i en mussvans-ven, där den ena typen av cancerceller var från en känt starkt metastatisk muscancercellinje med lågt eller inget uttryck av Wnt-5a och den andra typen var en likadan men där den hade modifierats på gennivå så att cellerna får ett förstärkt Wnt-5a-uttryck och Wnt-5a-signalering (dvs det som man alternativt vill uppnå med injicerat Foxy-5) . Det blev en mycket starkt minskad direkt observerad metastasering i lungor från de cancerceller som var modifierade att uttrycka Wnt-5a. Effekten enligt Figur 2 trots endast 6 möss i vardera gruppen blev statistiskt signifikant och innebar över 90 % genomsnittligt minskad metastasering. Denna av WntResearch oberoende forskargrupps resultat styrker således de mycket starka effektresultat in vivo (60-90 % antimetastaseringseffekt) som Tommy Andersson m fl observerade enligt den 2008 publicerade egna artikeln länkad ovan.

Dessutom undersöktes in vitro både mänskliga bröstcancercellers (MDA-MB-231) och muscancercellers (4T1) migrering i olika medier med resultat att de cancerceller som på samma sätt hade modifierats att ha ett högt Wnt-5a-uttryck i varje försök rörde sig signifikant mindre än de med lågt eller inget uttryck av Wnt-5a, vilket framgår av figur S1 resp 1H.

Wnt-5a och Foxy-5 binder således till en receptor Frizzled-5 på cellens yta och aktiverar därigenom vid bröstcancer olika antimetastaseringseffekter. Wnt-5a är till 99 % evolutionärt bevarad mellan möss och människor och den sex aminosyror långa sekvens som utvaldes från Wnt-5a för att skapa Foxy-5 är dessutom till 100 % densamma i Wnt-5a från möss och människor, vilket framgår ovan av den först länkade artikeln i analysen om hur Foxy-5 togs fram. Därför ökar sannolikheten, allt annat lika, att Foxy-5 kommer fungera och motverka metastaser inte bara i levande möss, i in vitro med bröstcancerceller från möss och bröstcancerceller från människor utan även på bröstcancerpatienter.

Receptorklassen Frizzled är mycket starkt evolutionärt konserverad mellan möss och människor. Frizzled tillhör en mycket vanlig receptorgrupp 7TMRs som enligt denna artikel http://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/jm401677g

har visat sig vara värdefulla mål för olika läkemedel. 7TMRs kallas också G-proteinkopplade receptorer och är transmembranproteiner som binder till molekyler utanför cellen vilket ger upphov till signaler för intracellulära reaktioner. 2012 fick Robert J. Lefkowitz och Brian K. Kobilka Nobelpriset för deras forskning om G-proteinkopplade receptorer. Receptorklassen Frizzled är enligt denna review http://pharmrev.aspetjournals.org/content/62/4/632.full#T1 t o m den mest konserverade receptortypen av alla G-kopplade receptorer i djurriket, från ormar, flugor, fiskar och till däggdjur inkl möss och människor. Sannolikheten för överförbarhet av antimetastaseringseffekten av Foxy-5 i möss in vivo till bröstcancerpatienter ökar därför även av detta skäl, allt annat lika.

Posterpresentationen från WntResearch om Fas I-studien med Foxy-5 på den i juni 2014 genomförda ASCO-kongressen (världens viktigaste cancerkongress) innehöll en sammanställning av Wnt-5a:s verkningsmekanism nedströms i bröstcancer, se även http://meetinglibrary.asco.org/content/98360

Det finns många mekanismer som kan medföra att metastaseringen i bröstcancer minskar enligt punkterna nedan. Rekonstituerad Wnt-5a-signalering på cellytan kan således initiera följande händelser som utgör verkningsmekanismer mot metastasering :

1. Aktivering av proteiner som leder till vidhäftning cell-cell (adhesion).

http://jcs.biologists.org/content/114/11/2043.long

http://www.jbc.org/content/284/16/10968.full.pdf+html

2. Aktivering av proteiner som leder till vidhäftning cell-extracellulär vävnad

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ijc.10752/pdf

3. Fosforylering av DARPP-32 som leder till minskad bildning av små utskott, s k filopodia, på cellmembranen och till ökad CREB-aktivitet (cAMP-regulatory element-binding protein). Wnt-5a minskade in vitro migrering i mänskliga cellinjen MCF-7 via denna mekanism.

http://www.jbc.org/content/284/40/27533

4. Motverkande av NFAT-aktivitet som leder till minskad rörelse

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1592795/

5. Reduktion av ERK ½ - signalering som leder till minskad rörelse

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1574789113000665

6. Ytterligare en antimetastaserande mekanism kan finnas vid bröstcancer av Wnt-5a enligt Tommy Anderssons m fls nya studie enligt abstractet "Wnt-5a regulates EMT in Human Mammary Epithelial Cells (HB2)". Man visade att Wnt-5a motverkar och förlorat Wnt-5a främjar epitelial-mesenkymal transition (EMT), dvs när mänskliga bröstepitelceller förlorar sin polaritet i epitelet och sin celladhesion och därmed frigörs och kan migrera och invadera.

http://events.embo.org/14-signalling-cancer/Abstractbook_EMBO_Cavtat-2.pdf

Högt Wnt-5a-uttryck resulterar både i att vidhäftning av bröstcancerceller ökar och att rörelsen (migreringen) och invaderingen minskar, och detta dessutom via flera olika nedströms reaktioner vilket kan tolkas som en huvudförklaring till att den resulterande antimetastaseringseffekten (60-90 %) i bröstcancermodellen in vivo med Foxy-5 var så stor. Eventuella mekanismer pga Wnt-5a-signalering i den komplexa kaskaden av medströms reaktioner som istället skulle kunna öka metastaseringen är uppenbarligen underordnade antimetastaseringseffekterna in vivo. Wnt-5a-signalering som är ämnad att initieras av Foxy-5 kan därför ha goda förutsättningar att bli en relativt bred och därmed svåröverträffad antimetastaserings-specialiserad behandlingsmetod insatt tidigt efter diagnos inom t ex bröstcancer vilken kan utgöra ett komplement och kombineras med traditionell tumörtillväxthämmande medicinering.

I 6 st vetenskapliga artiklar av Tommy Andersson m fl och externa forskargrupper från 2002, 2005 och 2013 publicerades kliniska fynd vilka visar att bröstcancerpatienter har en sämre sjukdomsprognos om de har lågt eller inget Wnt-5a-uttryck i primärtumören :

Enligt en studie från 2002 av Tommy Andersson m fl på 83 svenska patienter med invasiv duktal bröstcancer vilken är den vanligaste formen och där primärtumören hade opererats bort drabbades 44 % av återfall i bröstcancer inom 5 år om de hade lågt eller inget uttryck av Wnt-5a i primärtumören, medan endast 11 % fick återfall om de hade högt uttryck av Wnt-5a. Wnt-5a visades vara en oberoende variabel som signifikant ökade den återfallsfria överlevnaden även rensat för kända faktorer som påverkar densamma. I överlevnadsfiguren i studien jämförs de två lägsta grupperna (-) och (+) med de två högsta grupperna (++) och (+++) m a p Wnt-5a-uttrycket, dvs 0-30 % och 30-100 %. Man kan spekulera i att skillnaden i överlevnad för stora grupper kan bli ännu större om istället grupperna (-) och (+++) jämförs dvs 0 och 75-100 %. Eftersom överlevnaden i metastaserande bröstcancer är endast omkring 2-3 år i snitt är det logiskt att Wnt-5a, som i in vitro- och in vivo-studier enligt ovan har en antimetastaserande effekt, korrelerar med en gynnsam överlevnadseffekt på bröstcancerpatienter.

http://cancerres.aacrjournals.org/content/62/2/409.full

Enligt en studie från 2005 också av Tommy Andersson m fl på 94 svenska patienter med invasiv i de flesta fall duktal bröstcancer, visades bl a att gruppen med högt uttryck av Wnt-5a hade över 20 %-enheter, av ursprungligt antal räknat, fler överlevande efter 5 år än gruppen med lågt eller inget uttryck av Wnt-5a. Skillnaden var statistiskt signifikant och Wnt-5a även i detta fall en oberoende prognosvariabel för överlevnad rensat för kända faktorer som påverkar densamma.

http://clincancerres.aacrjournals.org/content/11/2/520.full.pdf+html

En extern studie från 2005 visade bl a att 120 ER-negativa bröstcancerpatienter har en signifikant ökad överlevnad om de har högt Wnt-5a på mRNA-nivå i primärtumören jämfört med de som har lågt eller inget uttryck. Eftersom studien inte är gjord på Wnt-5a-uttrycket är resultatet inte lika säkert och kan kanske förklara att lågt Wnt-5a mRNA endast gav en trend mot försämrad sjukdomsutveckling. http://ar.iiarjournals.org/content/25/2A/731.full.pdf+html

Studien http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0070890

av Tommy Andersson m fl publicerad i aug 2013 omfattade undergruppen kvinnliga premenopaus-bröstcancerpatienter där man bl a visade att för den majoritet med östrogen receptor-positiva tumörer är Wnt-5a en god prognosindikator på sjukdomens svårighet och t o m bättre än nuvarande prognosinstrument och skulle därför kunna bli ett nytt diagnosverktyg i det fallet, förutom en utgångspunkt för Foxy-5 som ett potentiellt effektivt antimetastaserinsläkemedel och då enligt studien oberoende av östrogen receptor-status eftersom in vitro motverkade Foxy-5 invaderingsförmågan hos både ER-positiva och ER-negativa mänskliga bröstcancerceller av typen MDA-MB-231. För en patientgrupp på 391 premenopaus-bröstcancerpatienter var den återfallsfria överlevnaden oberoende av ER-status efter 5 år omkring 70 % av de med högt uttryck av Wnt-5a mot omkring 60 % av de med lågt eller inget uttryck av Wnt-5a vilket innebar en statistiskt signifikant skillnad. För en grupp enbart ER-positiva var motsvarande tal omkring 80 % och 60 %.

En kinesisk avhandling från 2013 innehåller studieresultat som bekräftar att de med ett högt uttryck av Wnt-5a i en grupp på 218 kinesiska bröstcancerpatienter har en ökad överlevnad.

http://www.globethesis.com/?t=1224330395951457

En extern studie från 2013 på tunisiska patienter visade också att högt uttryck av Wnt-5a är gynnsamt vid bröstcancer.

http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs13277-013-0694-2

Denna externa studie från 2014 innebär bl a att Wnt-5a kan ha ännu en möjlig tumörsuppressiv roll i bröstcancer, nämligen tumörtillväxthämmande.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3933565/

Proteinet PIAS1 förekommer i den vanliga invasiv duktal bröstcancer. PIAS1 slår ut Wnt-5a-uttrycket och ökar tumörtillväxten. In vivo-försök med möss med en human bröstcancercellinje MDA-MB231 visade att tumörvolymen ökade mycket snabbare bara i det fallet när Wnt-5a-uttrycket aktivt slogs ut med en specifik RNA-baserad metod jämfört med bevarat Wnt-5a-uttryck, vilket kan tyda på ett orsakssamband. Se figur 4e: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3933565/figure/pone-0089464-g004/

Flera olika vetenskapliga studier visar att Wnt-5a-signalering kan verka antimetastaserande även i kolon- och prostatacancer :

I denna studie av Tommy Anderssons m fl från 2005 som omfattade 55 patienter http://cancerres.aacrjournals.org/content/65/20/9142.full

testade man även på mänskliga celler (in vitro) genom att tillsätta Wnt-5a till koloncancerceller av typen SW480 som naturligt har lågt uttryck av Wnt-5a som då motverkade cancercellernas migrering och därmed deras metastasering. Däremot hade tillsatt Wnt-5a ingen effekt på migreringen på cancercelltypen Caco2 som naturligt redan har ett högt uttryck av Wnt-5a. Studien visade också att patientgruppen med högt uttryck av Wnt-5a levde över 4 år längre än de med lågt eller inget uttryck av Wnt-5a. Skillnaden var statistiskt signifikant, även efter korrektion av diverse andra tumörspecifika överlevnadsfaktorer som skiljde mellan de relativt små patientgrupperna.

En extern studie från 2008

http://clincancerres.aacrjournals.org/content/14/1/55.full.pdf+html

visade bl a att Wnt-5a verkar tumörhämmande i koloncancer genom att motverka betacatenin-signalering.

För koloncancer har en extern studie från 2014

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jcp.24566/abstract

bekräftat Tommy Andersson m fls resultat från 2005. I en grupp på 217 patienter hade de med högt uttryck av Wnt-5a i primärtumören i genomsnitt en signifikant ökad livslängd, i detta fall 1 år och 8 månader, jämfört de med lågt uttryck. För undergruppen där metastaser inte hade uppkommit ännu ökade överlevnaden med 2.5 år för de som hade högt uttryck av Wnt-5a, vilket indikerar precis som man kan förvänta sig att Foxy-5 bör sättas in så tidigt som möjligt efter diagnos och bestämning av Wnt-5a-uttrycket i primärtumören.

Wnt-5a gav dessutom upphov till en antimetastaseringseffekt både in vitro och in vivo i en koloncancermodell i möss.

In vitro visades att Wnt-5a i koloncancer motverkade mänskliga cancercellers (HTC116) migrering och invadering men även proliferation dvs celltillväxt och celldelning och ökade deras apoptos, och in vivo att tumörtillväxt hämmades för samma celltyp.

I koloncancer kan således anticancereffekten av Wnt-5a vara bred liksom den eventuellt kan vara i bröstcancer. Den totala anticancereffektens storlek i koloncancer är sannolikt därför mycket god av Wnt-5a, med en förväntat stor gynnsam effekt på överlevnaden vilket är ett mycket viktigt effektmått, och bevis på en stark total anticancereffekt om den beror på det höga Wnt-5a-uttrycket i primärtumören vilket de prekliniska resultaten indikerar. Forskarna kommenterade även en annan extern studie som tycktes komma med motsatta resultat, men de berodde sannolikt på att den studien inte gällde Wnt-5a-uttrycket på proteinnivå utan på mRNA-nivå vilket kan vara mindre tillförlitligt eftersom en hög mRNA-nivå inte behöver leda till ett högt Wnt-5a-uttryck på proteinnivå.

I en studie från 2014 av Tommy Andersson m fl "Wnt-5a and its mimicking peptide agonist Foxy5 positively regulate the expression of 15-Hydroxyprostaglandin dehydrogenase in colon cancer cells"

http://events.embo.org/14-signalling-cancer/Abstractbook_EMBO_Cavtat-2.pdf

lyder slutsatsen :

"Restoration of 15-PGDH expression by inducing Wnt-5a signalling promotes the differentiation of colon cancer cells and expression of these proteins increases the survival of colon cancer patients. Interestingly, 15-PGDH expression can be used as a marker for future treatment of colon cancer patients with Foxy5."

Foxy-5 och Wnt-5a ökar enzymet 15-PGDH vilket medför en nedreglering av ett prostaglandin, PGE2 som annars verkar för nybildning av blodkärl, cellöverlevnad, celldelning och cellrörelse. Således är det gynnsamt att nedreglera PGE2. Ökad celldifferentiering innebär en gynnsammare utveckling. Överlevnaden ökade i patientgrupper med hög halt Wnt-5a eller 15-PGDH och ännu mer om dessa var i kombination. Detta är den första studien som visar effekt av Foxy-5 in vitro vid koloncancer.

Enligt National Cancer Institute i USA http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=756269

kan Foxy-5 inte bara aktivera receptorn Frizzled-5 utan även Frizzled-2 som även Wnt-5a kan göra. Därför är det teoretiskt möjligt att en bredare Wnt-5a-effekt som skulle kunna uppkomma även via Frizzled-2 också skulle kunna uppnås med Foxy-5. Enligt nedan länkade studie http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1038/emboj.2009.322/full

kan Wnt-5a motverka betacatetinberoende signalering orsakad av Wnt-3a genom att binda till just Frizzled-2. Den signaleringsvägen som även kallas den kanoniska är oftast tumörfrämjande vid de cancerindikationer som Foxy-5 är aktuell för. Frizzled-2 uttrycks bl a i kolon och prostata där Wnt-5a in vitro och in vivo har visats ha en bred anticancereffekt. Möjligen skulle just därför även Foxy-5, som Wnt-5a har visats ha in vivo i möss enligt den externa studien ovan, kunna ha en bred anticancereffekt. För koloncancer är det relativt sannolikt eftersom Foxy-5:s, liksom Wnt-5a:s, motverkan av PGE2 via dess nedbrytningsenzym 15-PGDH kan väntas ge en bred anticancereffekt. Huruvida det har ett faktiskt samband med Frizzled-2 i detta fall är dock inte känt.

Ytterligare en studie, denna gång en extern på tunisiska koloncancerpatienter visade att högt uttryck av Wnt-5a är gynnsamt enligt detta abstract från 2014 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24833087

I fallet prostatacancer där Tommy Andersson m fls studie från 2011 studien omfattade 503 patienter i Malmö http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0026539 och gjordes efter det att Foxy-5 hade tagits fram. 84 % av patienterna klassades ha låggradig prostatacancer. Den återfallsfria överlevnaden var i hela gruppen omkring 80 % efter fem år om de hade högt uttryck av Wnt-5a i primärtumören mot omkring 60 % av patienterna med lågt eller inget uttryck av Wnt-5a. Skillnaden var starkt signifikant.

Det visades även in vitro att både Wnt-5a och Foxy-5 var för sig minskade vissa mänskliga prostatacancercellers (22Rv1 och DU145) invaderande förmåga vilket minskar sannolikheten för att metastaser ska uppkomma.

För prostatacancer gjordes även en egen uppföljande studie 2012 i Stockholm.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3544436/

I detta fall konstaterades en signifikant gynnsam ökad återfallsfri överlevnad hos gruppen av 198 patienter med låggradig prostatacancer om de hade högt uttryck av Wnt-5a jämfört med de med lågt eller inget uttryck av Wnt-5a. Knappt 90 % av dessa patienter med högt uttryck av Wnt-5a mot knappt 80 % hade en återfallsfri överlevnad efter 5 år.

I maj 2014 presenterades ett abstract

http://www.bone-abstracts.org/ba/0003/ba0003OC5.4.htm till en extern studie inom prostatacancer med imponerande starka effektresultat in vivo och in vitro. Förutom en stark antimetaseringseffekt uppkom även en tumörväxthämmande effekt vid högt uttryck av Wnt-5a :

"In vitro, WNT5A overexpression reduced proliferation by 39% in PC3 cells and simultaneously induced apoptosis twofold (as determined by caspase 3/7 activation, annexin V/PI-positive cells, PARP cleavage, and DNA fragmentation). Knock-down of WNT5A yielded opposite results. Similar effects were seen in C42B and MDA-PCa-2b."

" In vivo, subcutaneous tumor growth and tumor growth within the bone microenvironment was inhibited in WNT5A-overexpressing PC3-Luc cells as compared to PC3-Luc cells (−90% and −85%, P<0.05). Moreover, while 80% of the mice receiving PC3-Luc cells developed bone metastasis and bone lesions, overexpression of WNT5A abolished this process."

Totalt ingick 397 st huvudsakligen högriskpatienter för prostatacancer av vilka de med högt uttryck av Wnt-5a hade signifikant längre överlevnad. In vitro testades cancerceller från 3 olika mänskliga prostatacancercellinjer (PC3, C42B, MDA-PCa-2b) och Wnt-5a orsakade i samtliga fall kraftigt minskad proliferation och kraftigt ökad apoptos.

I in vivo-försöket injicerades (PC-3) cancerceller i möss där de med högt uttryck av Wnt-5a resulterade i en drastisk reduktion av tumörtillväxten med 85-90 % och "avskaffade" metastaseringen i skelettet.

Således har man påvisat en bred anticancereffekt av Wnt-5a även i fallet prostatacancer hos möss in vivo och in vitro.

I den vetenskapliga artikeln publicerad i sept 2014 tolkas att Wnt-5a:s effekt i prostatacancer förmedlas och t o m kanske förstärks av Frizzled-5-receptorn, dvs just Foxy-5s huvudreceptor :

"Additionally, WNT5A expression was highly correlated with the expression of its cognate receptor FZD5, suggesting that FZD5 could mediate, or even amplify, WNT5A-induced effects in prostate cancer. "

Det tyder på att Foxy-5 bör kunna få en bred och stark gynnsam effekt i prostatacancer via Frizzled-5.

Dessa olika fynd in vitro och in vivo och patientdata över Wnt-5a-uttryck sammantagna visar att Foxy-5 som ska efterlikna Wnt-5a-signalering kan ha goda möjligheter att verka antimetastaserande även för stora grupper av patienter med lågt eller inget uttryck av Wnt-5a i primärtumören vid indikationerna kolon- och prostatacancer och med helt eller delvis samma grundläggande verkningsmekanismer som vid bröstcancer dvs genom att motverka tumörcellers migrering och/eller invadering av andra vävnader, men eventuellt även med en tumörväxthämmande effekt av Foxy-5 om denna effekt inte bara gäller Wnt-5a vilket skulle kunna vara fallet om effekten av Wnt-5a genereras via en bindning till en receptor som Foxy-5 inte kan binda till.

Beroende på sammanhanget som t ex mikromiljön och ursprungscelltypen skiljer sig de av Wnt-5a-signalering nedströms inducerade biokemiska reaktionerna mer eller mindre i olika typer av cancer (se även avsnitten om Box-5-projektet) och cellinjer. Anticancereffekten av Foxy-5 och dess exakta komponenter nedströms kan därför bl a i linje med fynden ovan väntas variera en del hos bröst-, kolon- och prostatacancerpatienter med lågt eller inget uttryck av Wnt-5a i primärtumören, och sannolikt även variera på individnivå inom varje indikation.

Alla dessa tre grupper cancerpatienters överlevnad kan vid gynnsamt utfall väntas signifikant förlängas av en tidigt insatt medicinering med Foxy-5 eftersom antimetastaseringseffekten är särskilt viktig. I fallet bröstcancer bedömer vi framgångschansen som allra störst eftersom det där finns de mest kompletta forskningsresultaten in vitro- och in vivo med Foxy-5 med en mycket stark påvisad antimetastaseringseffekt in vivo och det dessutom finns 6 olika studier på över 900 bröstcancerpatienter vilka visar att högt uttryck av Wnt-5a i primärtumören är associerat med en bättre sjukdomsprognos. I fallet prostatacancer är det främst patienter med låggradig prostatacancer som kan antas ha nytta av Foxy-5 om de har lågt eller inget uttryck av Wnt-5a i primärtumören.

Det är sammanlagt 29 st vetenskapliga artiklar eller abstract länkade ovan, dessutom ofta med flera olika delresultat in vitro på mus- och patientcancerceller, in vivo på möss och/eller Wnt-5a-uttryck-data på över 2000 cancerpatienter, vilka har genomförts under en 12-årsperiod, som tillsammans kraftfullt direkt stödjer och mekanistiskt förklarar Wnt-5a:s gynnsamma effekt inkl på överlevnaden vid bröst-, kolon- och prostatacancer. Att det finns så mycket patientdata för det kroppsegna proteinet Wnt-5a och i flera fall den associerade överlevnaden är naturligtvis enormt fördelaktigt.

Foxy-5 har potential inom ytterligare 6 st cancerindikationer

En extern studie http://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2011/09/16/0008-5472.CAN-11-1341.full.pdf från 2011 av amerikanska Wistar Institute visade att äggstockscancerpatienter med lågt eller uttryck av Wnt-5a har sämre sjukdomsprognos med endast drygt 40 % överlevande efter 5 år jämfört med drygt 70 % överlevande efter 5 år i gruppen med högt uttryck av Wnt-5a. I samma studie visades att Wnt-5a gav positiv effekt på sjukdomen i djurförsök med möss och även in vitro med mänskliga cancercellkulturer vilket stärker potentialen för Foxy-5 inom äggstockscancer. Verkningsmekanismen är att Wnt-5a inhiberar cellproliferation dvs motverkar celltillväxt och celldelning och detta sker genom att ökad cellmognad stimuleras. Detta sätt att motverka cancercellers tillväxt och delning kan enligt författarna vara en från biverkningssynpunkt attraktivare metod än cellgifter.

I studiens artikel nämns även att det vore intressant om Foxy-5 testades mot äggstockscancer, vilket Wistars forskare själva håller på att göra in vitro och in vivo enligt denna länk.

http://www.wistar.org/lab/rugang-zhang-phd/page/epigenetics-cellular-senescence-and-tumor-suppression

Vid lyckat utfall skulle detta underlätta för att Foxy-5 testas mot äggstockscancer i Fas II.

En kinesisk avhandling från 2014 innehåller en studie som stödjer Wistars fynd om nyttan av att ha ett högt uttryck av Wnt-5a vid äggstockscancer http://www.globethesis.com/?t=2234330398969913

Marknaden för äggstockscancer väntas växa från omkring 5 till 15 miljarder kr 2020 främst beroende på nya läkemedel. Antalet nya fall av äggstockscancer uppgår till ca 240 000 om året i världen.

Sköldkörtelcancer som drabbade omkring 300 000 patienter i världen om 2012 är ännu en möjlig tillämpning för Foxy-5 att döma av denna studie.

http://www.nature.com/onc/journal/v24/n13/full/1208370a.html

I in vitro-försök med en mänsklig cellinje minskade Wnt-5a cancercellers invadering med 58 % och även deras migrering motverkades och även vid denna indikation observerades minskad cellproliferation.

Levercancer som drabbade omkring 780 00 patienter i världen 2012 och prognostiseras bli världens vanligaste cancerindikation 2020 är en möjlig tillämpning för Foxy-5 enligt dessa studier från 2008, 2010 och 2014.

I den första studien nedan visades att Wnt-5a är gynnsamt vid levercancer.

I den andra studien från en kinesisk avhandling visas bl a att mRNA och Wnt-5a-proteinet inte behöver korrelera.

I den tredje studien visades att Wnt-5a moverkade migrering och proliferation in vitro med mänskliga cellinjen Huh7och minskade tumörvolymen i in vivo i möss.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18294932

http://www.globethesis.com/?t=1114360302983777

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3971301/

Matstrupscancer som drabbar omkring 460 000 patienter i världen 2012 är också en möjlig tillämpning för Foxy-5 enligt denna externa studie

http://www.landesbioscience.com/journals/cbt/14LiCBT10-6.pdf

Blodcellsutvecklingsrelaterade cancersjukdomar är ytterligare en möjlig tillämpning för Foxy-5 enligt t ex denna studie i en nedladdningsbar pdf-fil.

Det gäller t ex akut lymfoblastisk leukemi som svarar för omkring 20 % av all barncancer, och denna externa studie http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0959804907007940 visar att ett på gennivå tystat Wnt-5a-uttryck hos nästan hälften av patienterna medförde en betydande minskad överlevnadchans efter 14 år till 31 % jämfört med 53 % för övriga patienter som inte hade Wnt-5a-uttrycket nedtystat.

Andra typer av leukemi kan också vara aktuella för Foxy-5 enligt detta abstract http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21165581?dopt=Abstract .

Vid kronisk myeloisk leukemi kan Wnt-5a förstärka effekten av ett läkemedel enligt detta abstract http://www.lrjournal.com/article/S0145-2126(13)00240-3/abstract .

Även vid SCID-leukemi är Wnt-5a gynnsamt och det visas in vivo i en kinesisk avhandling från 2013 http://www.globethesis.com/?t=1114330374978321 .

Enligt denna studie från 2014

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4063647/

motverkar Wnt-5a proliferation i leukemiceller av typen HL60.

Neuroblastom är en typ av barncancer i nervsystemet där Foxy-5 kan ha potential enligt dessa två studier från 2005.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15592517

http://www.cancerletters.info/article/S0304-3835(05)00342-3/abstract

Värdet av Foxy-5-projektet efter en exit redan efter Fas I eller efter Fas II ökar, allt annat lika, om potentialen även inom äggstockscancer, sköldkörtelcancer, levercancer, matstrupscancer, blodcellsutvecklingsrelaterad cancer och neuroblastom inkluderas, där de 4 första indikationerna gäller omkring 1.8 miljoner nya patienter årligen i världen.

Eftersom metastaseringen är associerad med omkring 90 % av dödsfallen i cancer har Foxy-5 en enormt stor marknadspotential som är av uppenbar blockbusterkaraktär. Foxy-5 som enskilt läkemedel botar inte cancern men har en visad stor potential att signifikant förbättra sjukdomsprognosen förbättra livskvaliteten och förlänga livet med upp till flera år för mycket stora grupper av nya cancerpatienter som drabbas varje år. Vidare kan man sannolikt förvänta sig att Foxy-5:s gynnsamma effekt även inom den hälft patienter med lågt eller inget Wnt-5a-uttryck i primärtumören kommer vara variera något och inte bara mellan de olika 8 cancerindikationerna ovan utan kanske även mellan olika subgrupper av cancercellinjer.

Foxy-5 kan ha potential som förebyggande av hjärtinfarkt och neuroprotektion vid Alzheimers sjukdom

Denna nya prekliniska studie är av intresse för aktieägarna i WntResearch, i form av en möjlig riskspridning i en ny stor indikation. Wnt-5a-signalering kan tydligen minska risken för hjärtinfarkt till följd av åderförfettning via en mekanism utforskad i denna nya prekliniska studie :

http://atvb.ahajournals.org/content/early/2014/09/11/ATVBAHA.114.303922.abstract

Kanske även Foxy-5 som efterliknar Wnt-5a-signalering skulle kunna ha en potential bland miljontals patienter med återförfattning och därför bli intressant för en licenstagare för denna indikation med potentiell möjlighet att minska risken för hjärtinfarkt. WntResearch skulle således kunna få ett helt nytt och canceroberoende projekt som riskspridning.

VD kommenterade denna forskningsnyhet i ett svarsmail i oktober 2014 :

"Jeg arbejder på at få rum på vores homepage til denne slags vigtige nyheder"

En preklinisk studie från 2012 med Foxy-5 visar att det kan ha potential för neuroprotektiv verkan vid Alzheimers sjukdom :

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22261402

Pågående klinisk Fas I-studie med Foxy-5 inom bröst-, kolon- och prostatacancer

Den pågående doseskalerande Fas I-studien

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02020291?term=metastasis+breast+cancer+antimetastatic&recr=Recruiting&rank=1

påminner lite om en Fas I/IIa-studie eftersom Foxy-5 ges till patienter (24-30 st angavs det preliminärt) och även avser mäta viss effekt. Studien omfattar i de avslutande högst 3 dosnivårna endast patienter med metastatisk bröst-, kolon- och prostatacancer med lågt eller inget uttryck av Wnt-5a i primärtumören och görs med syfte att, förutom hitta en lämplig dosnivå till Fas II, först och främst att studera säkerhet och toxicitet (giftighet) och farmakokinetik (läkemedlets omsättning i kroppen) och i andra hand farmakodynamik (läkemedlets effekt) i människa och därmed även eventuellt få indikationer på antimetastaseringseffekt av Foxy-5 genom att bl a mäta halten cirkulerande tumörceller i blodet CTCs (Circulating Tumor Cells) före och efter medicineringen som pågår i 4 veckor. Antalet sådana celler är ofta omkring 0-300 st per 7.5 ml blod hos dessa patienter. De utvalda patienterna i Fas I-studiens avslutande dosnivåer kan antas i medeltal ha klart fler CTCs i blodet än genomsnittet eftersom de har ett för sjukdomsprognosen sämre utgångsläge med ett lågt eller inget uttryck av Wnt-5a. 5 CTCs per 7.5 ml blod anses vara ett praktiskt referensvärde vid bröst- och prostatacancer och 3 CTCs per 7.5 ml blod vid koloncancer. Endast enstaka CTC ger sedan upphov till en metastas.

I studien används även biomarkörerna NGAL och 15-PGDH som kan ge ytterligare effektdata.

Det är logiskt att en sänkning av halten minskar risken för att en metastas bildas.En extern studie från 2005

http://clincancerres.aacrjournals.org/content/11/10/3678.full styrker det och den visade bl a att man hittade tumörceller i blodet hos dubbelt så många patienter (88 %) med sämre utveckling av metastatisk bröstcancer under studiens gång jämfört med hos de (44 %)med en bättre utveckling.

Det finns en review från 2011

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3107794/

som redogör för många liknande fynd som visar att halten cirkulerande tumörceller är en stark och pålitlig indikator på sjukdomsprognosen. En review från 2013

http://www.hindawi.com/journals/jo/2013/702732/

behandlar också detta utförligt.

För koloncancer gäller också att halten tumörceller ger en indikation på sjukdomens prognos enligt en review från 2010

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20143276

För prostatacancer är halten cirkulerande tumörceller före och efter behandling en indikator på sjukdomsprognosen dessutom utan tröskelvärden enligt en review från 2011

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21680546

Ytterligare en review från 2010

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2793426/

kom till samma slutsats för alla de tre indikationerna bröst-, kolon- och prostatacancer och att en sänkning av halten CTCs i blodet medför en förbättrad sjukdomsprognos.

I november 2014 hade studien nått in i dosnivå 6 som enligt bolaget har förväntats vara nära optimal med utgångspunkt från effektstudien i möss om resultaten där vore direkt överförbara på cancerpatienter. Det sammanlagda utfallet av dosnivåerna 6, 7 och 8 bör ge ett gott underlag för indikativa effektresultat på 9 cancerpatienter. Den högsta planerade dosnivån är nr 8 med 1.3 mg/kg, dvs lägre än den koncentration 2.0 mg/kg som befanns vara optimal i effektstudien på möss i en bröstcancermodell och vilken resulterade i en antimetastaseringseffekt på hela 60-90 %. I Fas I-studien ges Foxy-5 intravenöst medan mössen fick läkemedelskandidaten intraperitonellt (i bukhålan) vilket beräknas ha medfört att endast 50-80 % når blodbanan och bl a därför är dosen per viktenhet i människa mycket lägre.

Eftersom metastaser föregås av att tumörceller som ger upphov till de förra finns i blodet (eller lymfan) måste CTC-halten vara en relativt tidig indikator på metastaseringsrisken. Foxy-5 kan med stöd av de samlade forskningsresultat som har presenterats väntas motverka tumörcellers rörelse inte bara från primärtumören till blodbanan, utan även rörelsen från blodbanan till en invadering av ett nytt organ.

Det är därför denna analys bedömning att antimetastaseringseffekten av Foxy-5 är större i procent räknat än en viss procentuell minskning av CTC-halten i blodet som Foxy-5 orsakar, vilket även ledningen i WntResearch har bekräftat. Det innebär omvänt att en viss CTC-haltminskning sannolikt underskattar den totala antimetastaseringseffekten vilket är viktigt att komma ihåg vid tolkningen av Fas I-studiens utfall på CTC-halten. Enligt VD i WntResearch väntas Foxy-5 även nå CTCs i blodbanan vilket dock kan medföra att utfallet blir starkt ändå.

Omsättningen av CTCs är mycket snabb enligt denna länk

http://www.cubocube.com/dashboard.php?a=378&b=490&c=1

Det kan tillföras blodet miljontals nya CTCs på ett dygn enligt denna review

http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(06)01414-0

Det är, allt annat lika, gynnsamt för att Foxy-5:s effekt relativt snabbt ska synas på CTC-haltens förändring. Det bedöms vara högst sannolikhet för att Foxy-5 sänker CTC-halten hos bröstcancerpatienter eftersom den prekliniska "bevisningen" är mest komplett och mycket stark effektmässigt där.

Enligt detta abstract och denna nyhetsartikel från 2014

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25171411,

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/08/140828135519.htm

kan kluster av cancerceller frigöras från en modertumör vid t ex bröstcancer där proteinet plakoglobin enligt studien verkar orsaka deras uppkomst. Dessa kluster utgör ca 2-5 % av alla CTCs i blodet men svarar enligt studien för omkring hälften av de uppkomna metastaserna. Ca 1/3 av bröstcancerpatienterna hade CTC-kluster och det korrelerande med signifikant sämre överlevnad.

Kanske är dessa kluster av cancerceller en mer eller mindre betydande förklaring till att inte Wnt-5a motverkar metastasering ännu mer, men fynden påverkar inte Foxy-5:s förväntade effekt i Fas I och Fas II eftersom den senare är ett resultat av de många olika egna och externa effektstudier som har relaterats ovan i denna analys och vilka såvitt känt åtminstone inte aktivt har exkluderat eventuella cancercellkluster i in vivo-studier på möss inom bröstcancer eller vid patientdata-studier på t ex bröst-, kolon- och prostatacancerpatienters tumörvävnad m a p korrelationen Wnt-5a och patienternas överlevnad.

Att hämma proteinet plakoglobin med ett nytt läkemedel skulle kanske kunna bli en kompletterande metod till Foxy-5 för att motverka metastasering vid t ex bröstcancer, även om det kan väntas dröja flera år innan eventuella kliniska studier med detta syfte inleds.

Vid en annan cancerindikation kronisk myeloisk leukemi där Foxy-5 har potential och som redan har behandlats i analysen och som berör en typ av vita blodkroppar kan dock enligt den studie som där hänvisades till Wnt-5a förstärka effekten av behandling med en tyrosinkinashämmare genom att motverka just det cancercellklusterassocierade proteinet plakoglobin som även benämns γ-catenin. Om den mekanismen av Wnt-5a även skulle kunna uppkomma genom Wnt-5a-signalering eller injicerat Foxy-5 vid t ex bröstcancer är mer spekulativt men det verkar inte helt omöjligt att Wnt-5a och Foxy-5 även där skulle kunna hämma plakoglobin och uppkomsten av cancercellkluster, och den mycket starka antimetastaseringseffekten i möss av Wnt-5a och Foxy-5 liksom den starka korrelationen mellan Wnt-5a-uttrycket och överlevnaden i t ex bröstcancer skulle teoretiskt sett potentiellt kunna tyda på det.

Förväntningarna på utfallet av CTC-mätningarna i Fas I-studien bör med hänsyn till allt detta sammantaget inte påverkas nämnvärt av förekomst av cancercellkluster.

Om Foxy-5 signifikant minskar halten cirkulerande tumörceller i blodet hos patienterna i Fas I-studien finns en möjlighet att bolaget blir uppköpt redan efter Fas I. WntResearch slöt redan 2009 3 st CDA:s (Confidential Disclosure Agreements) med läkemedelsbolag för att gemensamt gå igenom resultat och undersöka möjligheterna till samarbete eller licensiering.

Fas I-studien med Foxy-5 blev utvald för presentation som en del av ”Trials in Progress”-postersessionen vid den prestigefulla årliga ASCO-kongressen om kliniska studier inom cancer 30 maj – 3 juni 2014 i Chicago, USA. Det blev ett tillfälle att knyta kontakter med representanter för Big Pharma och andra större läkemedelsbolag som kanske i flera fall ännu inte har så mycket kunskap om WntResearchs mycket lovande antimetastaseringsprojekt.

Det är även möjligt att Foxy-5 skulle kunna ha en signifikant gynnsam effekt på patienter med metastaserande cancer vid dessa indikationer utan att det framkommer tydligt i Fas I-studien bl a pga dess begränsade indirekta effektmätningsmetod, studiens korta varaktighet och det ringa antalet patienter för de tre olika indikationerna. Gynnsam antimetastaseringseffekt kan då ändå eventuellt en betydligt större multicenterstudie i Fas II visa, men sannolikheten för detta påverkas i det läget mer precist av hur utfallet av Fas I-studiens effektdata blev.

Fas I-studien beräknas vara avslutad under Q1 2015 och sannolikheten att resultatet är positivt m a p främst toxicitet och farmakokinetik så att en Fas II-studie kan inledas 2015 bedömer vi per november 2014 vara över 85 % på kända fundamenta.

Fas II-studien 2015-2016 planeras att genomföras som en nordeuropeisk multicenterstudie inom koloncancer där Foxy-5 ges till en grupp på 100 slumpvis valda patienter som även får standardbehandlling och där en annan lika stora grupp enbart får samma standardbehandling med en helt annan verkningsmekanism eftersom det är så man måste behandla dessa patienter för bästa möjliga effekt så länge ingen bot finns. Foxy-5 kommer att ges under en avsevärt längre tid än i Fas I-studien, preliminärt 6 månader. Innan den kliniska Fas II-studien inleds måste därför nya olika toxikologiska säkerhetsstudier på två olika djurarter genomföras vilka beräknas ta 28 och 36 veckor och de inleddes redan tidigare under 2014.

Om Fas II-studien visar proof-of-concept är målet att senast då licensiera ut Foxy-5 eller sälja projektet eller hela bolaget.

Risker i Foxy-5-projektet

Risknivån sett på mycket lång sikt är naturligtvis mycket hög eftersom Foxy-5-projektet är i tidig klinisk fas men samtidigt sannolikt betydligt lägre än ett genomsnittligt cancerprojekt i samma fas tack vare den ovan beskrivna minutiöst underbyggda vetenskapliga forskningen med mycket goda resultat ur flera aspekter, vilket avspeglas i en bedömd relativt sett hög sannolikhet för framgång i Fas I-II. Foxy-5 avses efterlikna Wnt-5a-signaleringen som sker i primärtumörens celler hos de bröst-, kolon- och prostatacancer-patienter som i flera olika studier har konstaterats ha en signifikant förlängd överlevnad jämfört med gruppen med lågt uttryck av Wnt-5a i primärtumören.

Teoretiskt skulle det kunna finnas någon annan hittills okänd antimetastaserings- och överlevnadsförlängningsfaktor som finns parallellt med Wnt-5a-signalering orsakad uppströms av någon med Wnt-5a-signalering gemensam initieringsmekanism. Denna potentiella andra antimetastaseringsfaktor skulle kunna minska betydelsen av Wn-5a-signaleringens överlevnadseffekt som uppmättes i studierna med patientdata för Wnt-5a och överlevnad vid bröst-, kolon- och prostatacancer så mycket att Foxy-5:s överlevnadseffekt skulle kunna bli för liten för att godkännas som ett läkemedel. Risken för detta bedömer vi dock vara liten efter den starka antimetastaseringseffekten av Foxy-5 och Wnt-5a i två olika bröstcancermodeller i möss.

Wnt-5a kan även binda till receptorerna Frizzled 2-4, RYK, ROR1 och ROR2.

Vid bröstcancer i möss binder Wnt-5a och Foxy-5 till Frizzled-5, och Foxy-5 ger upphov till en stark antimetastaserings-signalering in vivo.

En tänkbar potentialreducerande risk för Foxy-5 är t ex om Wnt-5a:s anticancereffekt vid någon eller några indikationer helt eller delvis uppkommer via en annan receptor eller, mindre sannolikt, genom en annan mekanism via just Frizzled-5 pga att Wnt-5a-molekylen är avsevärt större och teoretiskt skulle kunna interagera med receptorn på ett mer omfattande sätt och initiera fler gynnsamma antimetastaseringseffekter nedströms vid någon eller några indikationer än den lilla Foxy-5-molekylen gör via dess receptor. I båda fallen skulle effekten i människa (och i möss) av Foxy-5 eventuellt kunna utebli eller bli för låg för ett framtida marknadsgodkännande i en sådan indikation.

Bl a det mycket starka effektresultatet in vivo med Foxy-5 i bröstcancermodellen med 60-90 % antimetastaseringseffekt in vivo, och in vitro på mänskliga cancerceller talar dock för att effekten i människa också kommer bli stark i bröstcancer. Effektresultat av Foxy-5 in vitro på mänskliga cancercellers invadering vid prostatacancer tyder också på möjlig framgång i människa, … [content has been truncated]

0 comments

You need to to read and post comments.

Does this article violate Redeye’s Rules & Guidelines?